Sử dụng tế bào GD2-CART01 để điều trị ung thư nguyên bào thần kinh
|
Được tóm tắt bởi Nguyễn Tiến Đạt, B.A, ScM.
Được phiên dịch bởi Lê Đức Thiên Ân
|
Đăng vào ngày 17 tháng 4 năm 2023
|
Ung thư nguyên bào thần kinh là một trong những tác nhân hàng đầu dẫn đến tử vong ở bệnh nhi. Các khối u nguyên bào này sản xuất rất nhiều protein disaloganglioside GD2; do đó, phương án điều trị với kháng thể đơn bào đem lại nhiều kết quả khả quan. Hiện nay, tế bào lympho T với thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptors T-cell - CAR-T-cells) là một phương pháp điều trị ung thư tân tiến: các tế bào lympho T được lập trình để sản xuất thụ thể bám vào loại kháng nguyên xác định và diệt trừ tế bào ung thư. Vì thế, Cục quản lý Dược phẩm Ý tài trợ cho một nghiên cứu về khả năng điều trị khối u nguyên bào thần kinh bằng GD2-CART01 CAR-T-cells.
Bên cạnh khả năng bám vào protein GD-2, cấu trúc thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR) còn bao gồm vùng CD28 và 4-1BB. Những vùng này sẽ bám vào các mục tiêu trên tế bào ung thư nhằm kích hoạt phản ứng chống hình thành khối u. Tế bào GD2-CART01 còn được lập trình để kích hoạt việc sản xuất caspase cảm ứng 9 (iC9) và tự hủy khi tế bào CAR-T gây ra nhiều tổn thương cho cơ thể.
Kết quả được đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine bao gồm kết quả của nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 và 2. Trong giai đoạn đầu tiên, mục đích của cuộc thử nghiệm là tìm ra liều lượng hợp lý nhất giữa 3, 6 và 10 triệu tế bào GD2-CART01 trên 1 kg thể trọng. Vì cả ba liều lượng đều không có sự khác biệt về tác hại đem lại nên liều lượng cao nhất (ở mức 10 triệu tế bào GD2-CART01 trên 1 kg thể trọng) được chọn làm liều lượng hiệu quả và an toàn nhất cho nghiên cứu giai đoạn tiếp theo.
Giai đoạn 2 của nghiên cứu được thử nghiệm trên 27 bệnh nhi lứa tuổi từ 2 đến 18 tuổi. Những bệnh nhi đều có khối u ở nguyên bào thần kinh và trải qua phác đồ điều trị bước đầu (first-line therapy) với kháng nguyên đơn dòng nhưng có tình trạng tái phát hoặc kháng lại liệu trình đã sử dụng. Đa số khối u có đường kính lớn hơn 5 cm. Thêm vào đó, tình trạng ung thư đã đến giai đoạn di căn và thâm nhập vào tủy xương. Trước khi tiến hành truyền tĩnh mạch tế bào CAR-T, hóa trị với fludarabine–cyclophosphamide được sử dụng để diệt trừ lượng bạch cầu/ tế bào lympho có sẵn trong máu bệnh nhân. Tình trạng sức khỏe của bệnh nhi được theo dõi lên tới 3 năm, trong đó, tỷ lệ đáp ứng với phương pháp điều trị bằng GD2-CART01 được xác định ở mức 63%: diệt trừ hoàn toàn khối u ở 33% bệnh nhi và diệt trừ một phần khối u ở 30% bệnh nhi. Tỷ lệ sống sót với việc điều trị bằng GD2-CART01 nằm ở mức 60%, và tỷ lệ sống thêm với khối u không phát triển là 36%. Tuy nhiên, hội chứng phóng thích cytokine (cytokine release syndrome, CRS) xảy ra ở 20 bệnh nhi (74%). Ở đa phần các ca, phản ứng phụ chỉ ở mức nhẹ, và việc kích hoạt caspase cảm ứng 9 (iC9) để kích hoạt tự hủy của tế bào chỉ được yêu cầu ở 1 bệnh nhân.
Bên cạnh khả năng bám vào protein GD-2, cấu trúc thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR) còn bao gồm vùng CD28 và 4-1BB. Những vùng này sẽ bám vào các mục tiêu trên tế bào ung thư nhằm kích hoạt phản ứng chống hình thành khối u. Tế bào GD2-CART01 còn được lập trình để kích hoạt việc sản xuất caspase cảm ứng 9 (iC9) và tự hủy khi tế bào CAR-T gây ra nhiều tổn thương cho cơ thể.
Kết quả được đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine bao gồm kết quả của nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 và 2. Trong giai đoạn đầu tiên, mục đích của cuộc thử nghiệm là tìm ra liều lượng hợp lý nhất giữa 3, 6 và 10 triệu tế bào GD2-CART01 trên 1 kg thể trọng. Vì cả ba liều lượng đều không có sự khác biệt về tác hại đem lại nên liều lượng cao nhất (ở mức 10 triệu tế bào GD2-CART01 trên 1 kg thể trọng) được chọn làm liều lượng hiệu quả và an toàn nhất cho nghiên cứu giai đoạn tiếp theo.
Giai đoạn 2 của nghiên cứu được thử nghiệm trên 27 bệnh nhi lứa tuổi từ 2 đến 18 tuổi. Những bệnh nhi đều có khối u ở nguyên bào thần kinh và trải qua phác đồ điều trị bước đầu (first-line therapy) với kháng nguyên đơn dòng nhưng có tình trạng tái phát hoặc kháng lại liệu trình đã sử dụng. Đa số khối u có đường kính lớn hơn 5 cm. Thêm vào đó, tình trạng ung thư đã đến giai đoạn di căn và thâm nhập vào tủy xương. Trước khi tiến hành truyền tĩnh mạch tế bào CAR-T, hóa trị với fludarabine–cyclophosphamide được sử dụng để diệt trừ lượng bạch cầu/ tế bào lympho có sẵn trong máu bệnh nhân. Tình trạng sức khỏe của bệnh nhi được theo dõi lên tới 3 năm, trong đó, tỷ lệ đáp ứng với phương pháp điều trị bằng GD2-CART01 được xác định ở mức 63%: diệt trừ hoàn toàn khối u ở 33% bệnh nhi và diệt trừ một phần khối u ở 30% bệnh nhi. Tỷ lệ sống sót với việc điều trị bằng GD2-CART01 nằm ở mức 60%, và tỷ lệ sống thêm với khối u không phát triển là 36%. Tuy nhiên, hội chứng phóng thích cytokine (cytokine release syndrome, CRS) xảy ra ở 20 bệnh nhi (74%). Ở đa phần các ca, phản ứng phụ chỉ ở mức nhẹ, và việc kích hoạt caspase cảm ứng 9 (iC9) để kích hoạt tự hủy của tế bào chỉ được yêu cầu ở 1 bệnh nhân.